——中科院上海药物所团队在《自然 - 通讯》发表突破性成果

　　2021年8月，中国科学院上海药物研究所蒋轶、徐华强团队联合谢欣团队，在全球首次解析出饥饿素受体GHSR - 1α与辛酰化肽GHRP - 6及Gq蛋白的高分辨率复合物结构(分辨率2.9–3.2 Å)，揭示了辛酰化修饰如何精准激活饥饿信号通路的分子密码。该成果发表于《自然 - 通讯》(Nature Communications)，标志着我国在GPCR结构药理学领域实现从“跟跑”到“领跑”的关键跨越。

　　无独有偶，2008 - 2018年，上海舒泽生物科技研究所楼秀余团队，在对人体超重饮食调控及能量代谢研究过程中，发现酵母蛋白酶水解物经过正辛酸酐处理后，分离得到由26 - 32个氨基酸残基组成的低分子量肽，能够激活GHSR - 1α受体，促进脑垂体分泌HGH。当时由于上海舒泽研究所实验条件限制，未能从分子层面上进行深入研究。

　　中国科学院上海药物研究所团队，依托国产冷冻电镜平台开展研究，创新采用NanoBiT技术稳定复合物，突破国际技术壁垒。首次阐明“唯一脂肪酸修饰的内源多肽激素”如何被特异性识别，解决领域内长达20年的结构谜题。

　　该机制首次从原子层面证实：非天然肽GHRP - 6因携带辛酰基团，可完全模拟内源性饥饿素的功能，具备“饥饿素样作用”。

　　辛酰化肽激活饥饿素受体的全过程，可概括为“锚定—识别—摆动—激活”四步机制：锚定辛酰基团(C8脂肪酸)嵌入受体跨膜区，由I178、L181、F286构成的疏水口袋，作为“分子锚”稳定配体构象;然后，识别E3.33–R6.55极性网络 + N3057.35识别肽链主链，实现对辛酰化肽的高选择性结合，排除非修饰肽;摆动R283残基修饰肽受体，激活后发生构象翻转，打破与E124的保守盐桥，触发跨膜螺旋重排;激活Gq蛋白受体构象变化暴露G蛋白结合位点，启动下游钙信号通路，促进食欲与能量摄取。

　　药物设计蓝图：为开发靶向GHSR - 1α的激动剂(治疗癌症恶病质、神经性厌食)与反向激动剂(治疗肥胖、2型糖尿病)提供精准结构模板。

　　2023年，蒋轶团队进一步解析胃动素受体(MTLR)结构，揭示其与GHSR - 1α高达86%同源却功能迥异的分子基础，为“受体选择性药物”设计奠定基础。

　　多家生物医药企业已启动基于该结构的辛酰化多肽先导化合物筛选，部分候选分子进入临床前药效评估阶段。该成果被誉为“解密饥饿密码的中国方案”。中国科学院评价其“为代谢性疾病治疗开辟了从机制到药物的全链条创新路径”。