三优生物智能超万亿分子发现平台再添新成员。在已有的全人抗体库、共轻库、单域库、多肽库、新型靶向蛋白库等十万亿文库的基础上，三优生物隆重推出了磁阵列全人源小鼠免疫抗体发现平台（MIT-humAb）。该平台整合多种重轻链全人源小鼠，通过全人源小鼠免疫、阵列化噬菌体抗体库构建、磁珠高通量筛选技术以及真核表达系统相结合的方法来制备全人抗体。针对任一靶点，该平台可获得数十至上百个高亲和力的先导抗体分子，所获抗体的亲和力、序列特异性和类别丰富度等指标均处于领先水平。

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      一、平台背景

      抗体药物研发中，抗体发现是关键的第一步。传统小鼠免疫库技术成熟，成本相对较低，能产生高亲和力抗体，但小鼠抗体需人源化，延长了项目周期，且可能存在人源化失败或者免疫原性的风险。为克服这些不足，全人源抗体转基因小鼠应运而生。这类小鼠免疫球蛋白可变区基因被替换为人类基因，能直接产生全人源抗体，无需人源化改造，降低了免疫原性风险，并提供更高的人源抗体多样性。随着技术发展，全人源转基因小鼠平台日趋成熟，被广泛应用于抗体药物研发。为了快速获得高亲和人源抗体，三优生物隆重推出了磁阵列全人源小鼠免疫抗体发现平台。该平台利用全人源抗体小鼠免疫，可以一步产生高亲和的人源单克隆抗体。

 

      二、发展历史

      2016年，三优生物作为小鼠免疫库商业化应用的先驱，首次提供磁阵列小鼠免疫抗体库（Magnetic & Immunization & Tandem antibody library, MIT）构建筛选服务。截止2025年03月，构建2798个MIT免疫库，累计库容达到7.2千亿，服务811个项目，共计获得31200+个优质候选分子。时隔10年，随着基因工程技术的发展与小鼠模型的持续优化，三优生物隆重推出磁阵列全人源小鼠抗体发现平台，该平台整合全人源抗体转基因小鼠与三大万亿级抗体文库（天然全人源库、半合成库、共轻链文库）鼠库双驱，通过多维度抗体开发路径，突破传统抗体开发瓶颈，助力客户开发first/best-in-class抗体药物。

 

      三、平台特性

      特性一：免疫效价高

      全人源小鼠可以产生正常的免疫反应，免疫后进行效价检测可以产生较高的效价。对非人源和全人源小鼠进行小鼠免疫，取四次免疫后的血清进行效价检测，效价检测结果如图1所示，Mouse 1-2为非人源小鼠，Mouse 3-4为全人源小鼠，ELISA结果显示，非人源小鼠和全人源小鼠四免的效价均可以达到36万。与非人源小鼠相比，全人源小鼠可以产生正常的免疫反应，免疫效价与非人源小鼠相当。

▲ 图1. 四免小鼠ELISA血清效价检测

      特性二：融合了多样化的筛选技术，速度快

      三优生物项目经验丰富，可针对不同靶点类型制定个性化方案。首先在原材料制备与鉴定阶段，重组His或Fc融合蛋白、mRNA、高表达肿瘤细胞、多肽、VLP等均可作为筛选原材料。小鼠免疫阶段，共有三种全人源小鼠供选择：Babl/c、CD1和SJL；采用多种抗原、多种佐剂、多种免疫方法，辅以多种方式的筛选策略，更易获得多样化抗体分子。其次在抗体库海选及筛选阶段，可采用固相海选、液相海选、固相液相交叉海选、细胞海选、蛋白细胞交叉海选、竞争海选等方式，确保每个靶点平均可获得数十到上百个先导抗体分子。最后在真核表达验证阶段，可针对获得的优选分子进行初步的成药性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和亲和动力学等生化理化检测验证分子质量。

▲ 图2. 三优全人源小鼠抗体发现系统解决方案

      特性三：高通量筛选

      三优生物将“噬菌体展示抗体库技术”与“全人源小鼠免疫平台”深度融合，构建了一个高度自动化、高通量且精准的一站式筛选平台。经过多的持续优化，三优生物成功建立了全自动化的实验体系，基于阵列化建库与液相筛选相结合的一站式高通量自动化筛选技术，大幅缩短了筛选周期，显著提升了筛选效率，仅仅21天就可以完成文库筛选及真核表达初步验证，还显著提高了筛选通量和整体效率，为药物研发提供了强有力的技术支持。

 

      四、代表案例

      1、抗原背景

      Target A是一种免疫检查点蛋白，于1994年首次在小鼠中发现，主要表达于活化的T细胞、B细胞和髓系细胞表面。该蛋白通过与配体结合，抑制T细胞的激活和增殖，防止免疫系统过度反应（避免自身免疫损伤）。肿瘤细胞通过高表达配体，与T细胞上的Target A结合，抑制免疫攻击，形成“免疫抑制微环境”。

      目前，已有多加公司研发针对Target A的抑制剂，用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、头颈癌、胃癌等肿瘤疾病的治疗。

      2、抗体发现技术路线

      为了产生对Target A特异性识别的抗体，利用磁阵列全人源小鼠免疫抗体发现平台，筛选出多组能够与Target A特异性结合的候选抗体，具体的筛选流程见图3。

▲ 图3. 抗Target A抗体发现的筛选流程

      3、抗体发现关键结果

      为了验证候选抗体的结合活性，采用ELISA对筛选后的抗体进行检测，结果如图4所示，A1-A8是筛选后的候选抗体，Bench marker为阳性对照，NC为阴性对照。A1-A8显示出了与对照抗体Bench marker相当或更好的结合活性。通过三优全人源小鼠免疫库筛选获得的候选分子具有较好的结合活性。

▲ 图4. 候选分子ELISA结合检测

 

      五、展望

      三优生物磁阵列全人源小鼠抗体发现平台将助力国内外药企和医疗机构产生针对各种疾病靶点的高亲和力、高特异性抗体，在肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病研究及感染性疾病防控等领域发挥日益重要的作用。同时，结合人工智能和高通量筛选技术，将能更快速地识别和优化候选抗体，从而显著缩短药物开发周期，为全球患者带来更多治疗选择。

 

      关于三优生物

      三优生物是一家以“运用创新生物药提高人类的生活品质”为愿景，以“让天下没有难做的创新生物药”为使命的生物医药高新技术企业。公司总部位于中国上海，在美国、欧洲等地设有子公司，现有投产及布局的研发及GMP场地20000多平方米。

      公司以智能超万亿分子库为核心，打造了国际领先的创新生物药临床前智能化及一体化研发平台，通过“新药发现、临床前研究、智能化药物研发及前沿科学研究”等四个维度加速创新生物药物的研发进程。

      公司为合作伙伴提供“差异化CRO、整合型CDO、协同型CPO、特色CRS”于一体的“创新生物药4C综合业务”。公司已建立全球营销网络，已与全球1200多家药企、生技公司等建立了良好的合作关系；已完成了1200多个新药发现及开发服务项目；已完成了50多个合作研发项目，其中9个合作项目已完成临床申报；公司开发了数千种品牌试剂。

      公司已获得国家高新技术、上海市专精特新、上海市小巨人和上海“张江之星”企业认定。